Ibrutinib; CAS 936563-96-1

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Marchio
Yunbang
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China
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Descrizione del Prodotto

Ibrutinib;CAS 936563-96-1

Ibrutinib; CAS 936563-96-1
 
Ibrutinib Proprietà chimiche
Punto di ebollizione   715.0±60.0 °C (previsto)
densità   1.34
pka 4.09±0.30 (previsto)
Riferimento database CAS 936563-96-1
 
Informazioni sulla sicurezza
Dati sulle sostanze pericolose 936563-96-1(dati sulle sostanze pericolose)
 
Informazioni MSDS
 
 
Uso e sintesi di Ibrutinib
Inibitore della tirosina chinasi (BTK) di Bruton Ibrutinib è un tipo di inibitore della tirosina chinasi Bruton (BCK), che può essere usato per il trattamento della leucemia linfocitica cronica (CLL) e del linfoma mantellare (MCL). MCL e CLL appartengono al linfoma non-Hodgkin a cellule B, che è difficile da curare e facile da riacquistare. L'immunoterapia chimica comune non ha il bersaglio, spesso si verifica 3 o 4 reazioni avverse. Ibrutinib e i linfociti B potrebbero essere bersaglio con BTK, che è necessario per la formazione, la differenziazione e la trasmissione di informazioni, inibire l'attività di BTK in modo irreversibile, e inibire efficacemente la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali. Ibrutinib potrebbe essere rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, durante 1~2 ore raggiungerà la concentrazione massima nel sangue, le reazioni avverse appartengono a uno o due, pertanto Ibrutinib diventerà una nuova scelta di trattamento di CLL e MCL.
Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha accelerato l'approvazione di Pharmacyclics Corporation e l'Imbruvica di Johnson & Johnson (nome generico: Ibrutinib) è venuto a commercializzare per la cura una sorta di linfoma leucemia-cellule mantellari raramente aggressivo (MCL) nel 13 novembre 2013. Ibrutinib è un nuovo tipo di inibitore orale della tirosina chinasi Bruton (BCK), è stato premiato dalla FDA come un rivoluzionario farmaco nel febbraio del 2013, e ha approvato i trattamenti MCL e CLL rispettivamente il 13 novembre, 2013 e 12 febbraio 2014. Esso potrebbe legarsi covalentemente selettivamente con residui di cisteina (Cys-481) nel sito attivo della proteina bersaglio Btk, inibire irreversibili BTK, impedendo così efficacemente alle cellule tumorali di migrare dalla cellula B al tessuto linfoide dove si adattano alla crescita tumorale. Le informazioni sono state raccolte dall'editore Xiaonan di Chemicalbook.
Leucemia linfocitica cronica (CLL) e linfoma mantellare (MCL) La leucemia linfocitica cronica (CLL) è una specie di tumori ematologici cronici che, poiché i linfociti maturi non possono normalmente apoptosi, ma la proliferazione clonale nei tessuti linfoidi. La CLL ha una certa ereditaria, è una forma comune ed è appartenuta al linfoma non-Hodgkin (NHL) delle cellule B. Il linfoma a cellule mantellari (MCL) è un raro NHL a cellule B, il 5%~10% che rappresenta tutta la NHL, ha refrattario e aggressivo di linfoma maligno. La MCL è difficile da diagnosticare, circa il 85% dei pazienti sono diagnosticati allo stadio ~, e facile da recidiva, che è la più bassa sopravvivenza a lungo termine dei sottotipi di linfoma. Le manifestazioni cliniche includono febbre alta, affaticamento, milza e linfonodi, infiltrazione del tratto gastrointestinale e coinvolgimento del sistema nervoso.
Attualmente, il trattamento di prima linea per la CLL è il programma FCR, che combina fludarabina (F), ciclofosfamide (C) e rituximab (R). Questo programma ha avuto un effetto positivo, ma la sopravvivenza è stata 38% il trattamento di prima linea corrente per CLL è programma FCR che dei tre regimi articolari, il programma ha un certo effetto, ma il tasso di sopravvivenza libera da progressione è stato 38%, si è verificato a volte 3 o 4 reazioni avverse. MCL spesso ha usato antraciclina o farmaci contenenti citarabina ad alte dosi, ma la chemioterapia più convenzionale non è sensibile. Sebbene ci siano molti farmaci per il trattamento, la sopravvivenza non è stata significativamente più lunga; anche se il programma è anche utilizzato in combinazione con farmaci chemioterapici e la terapia con anticorpi monoclonali MCL, la tossicità elevata ha fatto il tasso di infezione è di circa il 14%, 3 a 4 tassi di reazione avversa fino al 87%. Pertanto, è necessario introdurre in modo efficiente programmi terapeutici più efficaci e farmaci sicuri.
Processo di ricerca e sviluppo Ibrutinib è stato sviluppato da American Celera Genentech (Celera Genomics) che era ben noto perché era il primo tratto "genoma umano". Pan Zhengying (ora Beijing University Shenzhen Graduate School Distinguished Fellow) come primo autore di questa ricerca e pubblicato il processo di Ibrutinib nel 2007 (ChemMedChem 2 (1): 58-61). Ma Celera aveva trasferito i diritti di sviluppo alla Pharmacyclics Company della California a causa di finanziamenti e risorse. Sebbene Pharmacyclics Company si trovasse in una fase molto difficile, solo 0.64 dollari per le azioni, di fronte a delisting e fallimento in quel periodo, la direzione della società è riuscita a raccogliere fondi, speso solo 2 milioni di dollari per il pagamento, 100 milioni di azioni e future royalty per le vendite e pagamenti di royalty per fasi cardine per ottenere Ibrutinib. Nel 2011, la controllata Janssen di Johnson & Johnson versa 150 milioni di dollari in anticipo per ottenere il diritto di collaborare con Pharmacyclics. Una volta che i nuovi farmaci in studi clinici e approvato per la quotazione, la società farmaciclica otterrà 975 milioni di dollari in totale di fatturato, e che ripartirà le vendite.quando l'accordo è stato annunciato, farmaciclica stock è solo € 12. Il valore di mercato era soltanto alcune centinaia milioni di dollari. Tuttavia, lo stock è già di 123 dollari, 9.05 miliardi di dollari ora valore.
Meccanismo Il percorso di segnalazione del recettore dell'antigene delle cellule B (BCR) è un fattore chiave della crescita e della diffusione del tumore. BTK come partecipante indispensabile per il peptide segnale BCR, è molto importante per la formazione, la differenziazione, la messaggistica e la sopravvivenza dei linfociti B. BTK è una molecola peptidica di segnale identificabile del canale BCR. Quando le molecole peptidiche di segnale attraverso i recettori di superficie dei linfociti B, il canale richiesto viene attivato per il trasporto, la chemiotassi e l'adesione, che forniscono una convenienza per essere tumori maligni delle cellule B.
Ibrutinib è una piccola molecola che può legarsi selettivamente e covalentemente ad un sito attivo BTK residuo di cisteina (Cys-481), e inibire irreversibilmente l'attività di BTK, inibendo così la via di segnalazione attivata da BCR, Che potrebbe efficacemente prevenire il tumore da cellule B a tessuti linfoidi, dove adatto per la crescita tumorale, per ridurre la proliferazione delle cellule B e indurre l'apoptosi di cellule maligne, che svolgono un ruolo nel trattamento di CLL e MCL. Studi non clinici hanno dimostrato che Ibrutinib può inibire la proliferazione e la sopravvivenza dei linfociti B maligni.
Metabolismo ed eliminazione Ibrutinib metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP3A e una piccola parte del CYP2D6) e produce una varietà di metaboliti dopo il metabolismo. Il metabolita (PCI-45227) è una specie di sostanza diidrodiolica che è un'attività di inibizione di BTK.Compared con Ibrutinib, PCI-45227 ha un'inibizione molto più forte su BTK, che è circa 15 volte più forte. Allo stato stazionario, il tasso medio di metabolismo di PCI-45227 è di circa 1~2.8.
La clearance apparente (CL/F) di Ibrutinibis è di circa 1 000 L/h, l'emivita (T1/2) è di 4~6 h. Ibrutinib è principalmente metabolita nell'organismo, escreta con le feci. Nei soggetti sani con Ibrutinib marcato con 14C radioattivo per via orale, è stato riscontrato che quasi il 90% delle radiazioni sono state eliminate in 168 ore, la maggior parte (circa il 80%) di esse sono state escrete con le feci e quasi il 10% sono state escrete nelle urine, circa l'1% dei prototipi BE è stato escreto con le feci.
L'eliminazione di Ibrutinib non farà una differenza tra età (da 37 a 84 anni) e sesso, ma l'esposizione sistemica dei pazienti con danno epatico moderato sarà 6 volte superiore rispetto ai soggetti sani.
Metodo sintetico acido 4-fenossi-benzoico (1) come materie prime, per clorazione, condensazione con malono nitrile, metilazione e ciclizzazione con idrazina idrata per ottenere l'intermedio 5,5. Con ciclizzazione formammide a dare il composto 6, 6 mediante reazione di Mitsunobu e il gruppo di protezione de-Boc era intermedio 8; l'intermedio 8 viene fatto reagire con cloruro di acido alchilico acr ottenuto con Ibrutinib.

Fig. 1 via chimica di sintesi ionica di Ibrutinib
Brevetti Brevetti stranieri: WO 2008039218 (composto); WO 2013003629 (scopi)
Numero di brevetto US: 7,514,444, 7,718,662, i brevetti sono validi: Dicembre 2026
Brevetto nazionale: CN101610676A, CN101610676B, CN101805341A, CN101805341B, CN102746305A, CN102887900A
Descrizione
Ibrutinib (nome chimico 1 [(3R)-3-[4-ammino-3-(4-fenossifenil)-1Hpirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidinil]-2-propen-1-one) è un inibitore di BCK di prima classe, potente, somministrato per via orale.
Ibrutinib è un potente inibitore del BTK che si lega covalentemente al Cys-481 nel sito attivo del BTK, con conseguente inibizione dell'attività della chinasi. Ibrutinib ha un'attività significativa contro altre 19 chinasi, incluse sette con un residuo di cisteina cognata. Questi includono BLK, BMX, ITK, TEC, EGFR, ERBB2 e JAK3.  
Farmacocinetica Ibrutinib viene rapidamente assorbito, ha un'elevata clearance plasmatica orale e un elevato volume apparente di distribuzione allo stato stazionario. I parametri farmacocinetici (PK) non erano dipendenti dalla dose, dallo studio o dall'indicazione clinica. Lo stato di digiuno è stato caratterizzato da una biodisponibilità relativa del 67% rispetto alle condizioni dei pasti utilizzati nelle prove. Il peso corporeo e la co-somministrazione di antiacidi hanno aumentato marginalmente il volume di distribuzione e la durata dell'assorbimento, rispettivamente. Il modello lineare indicava che la PK del composto era indipendente dalla dose e dal tempo.
Descrizione Nel novembre 2013, la FDA statunitense ha approvato ibrutinib (anche noto come PCI-32765), per il trattamento di pazienti con linfoma mantellare (MCL) che avevano ricevuto almeno una terapia precedente. Ibrutinib è il secondo agente orale approvato per il trattamento della MCL. Agisce inibendo irreversibilmente la tirosina chinasi di Bruton (Btk) che porta all'inibizione della segnalazione del recettore delle cellule B e che porta alla riduzione della proliferazione maligna delle cellule B e all'induzione della morte cellulare. La BTK svolge un ruolo importante nella differenziazione, nello sviluppo, nella proliferazione e nella sopravvivenza delle cellule B attraverso l'attivazione di regolatori del ciclo cellulare e la regolazione dell'espressione di proteine pro- e antiapoptotiche. L'attività aberrante di Btk determina una varietà di tumori maligni delle cellule B, incluso MCL. Ibrutinib inibisce Btk legandosi irreversibilmente alla cisteina-481 nel sito attivo inibendo così la fosforilazione della tirosina-223 e influenzando le vie di segnalazione a valle delle cellule B. Ibrutinib è un potente inibitore di Btk (IC50 =0.5 Nm) ed è efficace nei modelli canini di linfoma a cellule B. A intervalli di dose di 2.5-20 mg/kg, vi è stata una piena occupazione di Btk nel sangue periferico e nel tessuto tumorale per 24 ore È stata riportata una via sintetica verso ibrutinib che impiega l'accoppiamento di Suzuki di 3-iodo-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ammina con acido (4-fenossifenil)boronico seguito da reazione di Mitsunobu con N-Boc-3-idrossipiperidina come passaggi chiave.
Originatore Celera/Pharmaciclics (Stati Uniti)
Definizione CHEBI: Un membro della classe delle acrilammidi che è (3R)-3-[4-ammino-3-(4-fenossifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina in cui l'azoto piperidinico è sostituito da un gruppo acriloile. Un inibitore selettivo e covalente dell'enzima tirosina chinasi Bruton, viene utilizzato per il trattamento di tumori maligni delle cellule B.
Indicazioni La raccolta di ibrutinib (Imbruvica(R), Pharmacyclics Inc.), afatinib e osimertinib rappresenta il piccolo gruppo di SMKI covalenti, ma in espansione. Ibrutinib è un inibitore della tirosina chinasi di Bruton non recettore approvato per il trattamento della leucemia linfatica cronica recidivata. Afatinib, approvato per NSCLC nel 2013 e NSCLC squamoso nel 2016, è un inibitore irreversibile dell'EGFR di seconda generazione che si rivolge all'EGFR wild-type, all'EGFR T790M mutante e all'HER2. Osimertinib (AZD9291), approvato dalla FDA nel novembre 2015, è un inibitore irreversibile dell'EGFR di terza generazione che si rivolge selettivamente all'EGFR mutante T790M. Rociletinib, Che condivide un alto grado di somiglianza strutturale con quella di osimertinib, è un promettente inibitore covalente dell'EGFR sviluppato da Clovis Oncology destinato al trattamento di pazienti con NSCLC mutato con EGFR T790M, fino a quando la società non ha terminato il suo sviluppo nel maggio 2016, in seguito a un voto negativo dal Comitato consultivo Oncologico della FDA.
Marchio Imbruvica
Sintesi chimica Condensazione di 4-fenossibenzoilcloruro (88) disponibile in commercio con malon onitrile seguita da quench acido e o-metilazione con dimetilsolfato ha fornito vinil dinitrile 89 con una resa del 84% sulla sequenza a tre fasi. Successivamente, il trattamento con idrazio ne idrato nel riflusso dell'amminopirazolo 90 assicurato con etanolo e questo è stato seguito da trattamento con formammide pura a temperatura elevata per fornire pirimidopirazolo 91 in eccellente conversione. L'alchilazione selettiva dell'azoto pirazolico con (S)-piperidinil tosilato (92) disponibile in commercio ha proceduto con una resa del 32%. Infine, la liberazione dell'ammide seguita da aggiustamento del pH e formazione di legame ammidico con cloruro di acrolile ha fornito ibrutinib (XI) nel 50% nella sequenza a tre fasi.
 
Ibrutinib; CAS 936563-96-1 Ibrutinib; CAS 936563-96-1 Ibrutinib; CAS 936563-96-1
Informazioni sull'azienda:

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L'azienda aderisce al principio aziendale "non produciamo farmaci, ma aiutiamo le aziende farmaceutiche a fare buoni farmaci".  

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Possiamo eseguire una reazione da -100°C a 300°C.  

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Il nostro obiettivo: Realizzare l'aggiornamento integrato di  intermedi farmaceutici, materie prime e prodotti chimici di alto livello, aderire a "al servizio delle aziende farmaceutiche, creando  i  nostri marchi" per fornire ai clienti prodotti farmaceutici e chimici di alta qualità e a basso costo, realizzando la cooperazione e lo sviluppo comune Win-WIN.

 

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GOUV.NE, 2023